L’ALLERGIA AL VELENO DEGLI IMENOTTERI

 

Definizione

L’allergia al veleno degli Imenotteri è un fenomeno di ipersensibilità IgE-mediata verso il veleno degli insetti appartenenti all’ordine degli Imenotteri. Questa reazione allergica può essere causata dalle punture di diversi tipi di specie appartenenti a questo ordine, ma si verifica solo in quegli individui che sono venuti precedentemente in contatto col veleno e, quindi, si sono sensibilizzati ad esso.

 

Epidemiologia

L’allergia alla puntura di insetto può svilupparsi a qualsiasi età e generalmente si manifesta dopo diverse punture. E’ stato stimato che l’incidenza di una reazione sistemica al veleno degli Imenotteri negli adulti è del 3% circa, mentre nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 17 anni risulta solo dell’1%, nonostante questi ultimi siano punti più frequentemente che gli adulti. La maggior parte delle reazioni allergiche sistemiche è di modesta entità.

Per contro, estese reazioni allergiche locali sono più frequentemente osservate nei bambini (20%) che negli adulti (10%). E’ stato inoltre osservato che la prevalenza dell’allergia alla puntura di insetto è doppia  negli uomini rispetto alle donne, e ciò può essere sia ad una maggior esposizione che ad una diversa suscettibilità dei soggetti presi in esame.

Non è stata documentata alcuna associazione con altre forme di allergia, e soltanto il 30% dei pazienti allergici al veleno risulta atopico. Statisticamente, l’allergia alle punture di insetto ha più probabilità di manifestarsi in soggetti con storia familiare di reattività alle punture.

 

Imenotteri che pungono

In natura, tra tutti gli insetti che pungono se ne conoscono molti appartenenti all’ordine degli Imenotteri. Ad esempio, ne sono state individuate più di 16 mila specie nel Nord America. Tuttavia, meno dell’1% di questi è responsabile di punture all’uomo. Nello studio dell’allergia al veleno degli Imenotteri è importante la conoscenza di 3 famiglie: Apidae, Vespidae e Formicoidae. In ognuna di queste specie soltanto le femmine hanno il pungiglione; in realtà quest’ultimo è un ovopositore che ha perso le uova e non svolge più la sua primitiva funzione ma, modificandosi, acquista la capacità di pungere e iniettare il veleno. La maggior parte di questi insetti utilizza il pungiglione per difendersi, tuttavia alcuni possono adoperarlo per catturare le loro prede.

 

Il veleno degli Imenotteri

Il veleno degli Imenotteri  è una soluzione acquosa contenente proteine , peptidi e ammine vasoattive. Le proprietà tossiche del veleno sono pertanto dovute a tutti i componenti collettivamente, ma solo alcune proteine che lo costituiscono sono allergeniche. E’ stata osservata una reattività crociata tra veleni di specie diverse; in particolare, questa risulta piuttosto elevata tra il veleno delle api e quello dei calabroni, moderata tra diverse specie di vespe e minima tra api e vespe.

Il veleno di alcune formiche è, invece, molto differente e consiste in una miscela di piperidine alcaloidi e piccoli componenti acquosi contenenti proteine allergeniche. Una di queste proteine è simile ad un allergene contenuto nel veleno delle vespe e, occasionalmente, può verificarsi una reattività incrociata tra i veleni di queste due specie.

 

Fisiopatologia

Sia la reazione immunologica sistemica che quella locale alla puntura di imenotteri è causata da reazioni IgE-mediate. Per essere sensibilizzato, un soggetto deve subire una prima puntura in cui viene a contatto col veleno; la sensibilizzazione è più probabile a seguito di più punture simultanee o successive verificatesi in un breve periodo di tempo. Avvenuta la sensibilizzazione, una ulteriore esposizione del soggetto al veleno provoca la degranulazione dei mastociti e dei basofili, evento che porta al rilascio di istamina e di altri mediatori dell’infiammazione responsabili sia di reazioni anafilattiche che locali.

 

Segni e sintomi

La maggior parte delle punture degli Imenotteri provocano piccole reazioni locali che non presentano complicanze mediche di rilievo. Queste reazioni  sono caratterizzate da dolore, prurito, arrossamento e gonfiore della regione colpita, sintomi che scompaiono nel giro di poche ore e sono causati dalle proprietà farmacologiche del veleno. Talvolta si osservano reazioni locali più estese che si presentano inizialmente di leggera entità ma che progrediscono nell’arco di 12-24 ore e arrivano ad un diametro di circa 5 cm; queste di solito raggiungono un picco di intensità tra le 48 e le 72 ore. Queste reazioni  sono contigue alla regione interessata dalla puntura e possono coinvolgere l’intera estremità. In rari casi può manifestarsi un gonfiore molto intenso a causa di una locale compressione anatomica.  Quest’ultimo tipo di reazioni si risolve tipicamente in 5-10 giorni. In teoria, tutti gli individui che presentano una reazione locale estesa continuano a mostrare lo stesso tipo di reazione a seguito di punture successive. Questa tendenza non è modificata dalla immunoterapia; questa classe di pazienti non è candidata per ulteriori valutazioni diagnostiche.

 

Le reazioni sistemiche causano segni e sintomi in uno o più organi a livello sistemico e sono sempre IgE-mediate. Questo tipo di reazioni causa a secondo della gravità della reazione una serie di manifestazioni che va dai segni cutanei (prurito, rossore, orticaria, angioedema) al coinvolgimento delle vie respiratorie (tosse, gola e/o petto infiammati,, difficoltà respiratorie) alla compromissione cardiovascolare (vertigini, ipotensione, perdita di coscienza). Talvolta si possono osservare anche manifestazioni gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) e crampi al basso ventre. Può, inoltre, manifestarsi anafilassi cardiaca con manifestazioni quali vasospasmo coronarico, aritmia, bradicardia anche in soggetti che non presentano patologie cardiache.

In genere i sintomi di una reazione sistemica si manifestano dopo qualche minuto dalla puntura. In linea di massima più tardivamente si manifestano i sintomi, più grave è la reazione. Le manifestazioni cutanee si verificano nell’80% degli adulti e nel 95% dei bambini con reazione sistemica, ma rappresentano l’unico segno di reazione solo nel 15% degli adulti. Inoltre nel 60 % dei bambini si manifestano reazioni cutanee isolate, le quali tendono ad avere un decorso più benigno rispetto agli adulti. Sebbene i sintomi che coinvolgono le vie aeree superiori e inferiori si manifestino con la stessa frequenza nei bambini e negli adulti, i bambini presentano un’incidenza più bassa di manifestazioni cardiovascolari.

Le reazioni sistemiche possono anche essere dovute , occasionalmente, alle proprietà tossiche del veleno degli Imenotteri. Queste sono spesso associate a casi di punture multiple simultanee o a mastocitosi. Tali reazioni sono spesso indistinguibili dalle reazioni sistemiche acute IgE-mediate. Un grande numero di punture può causare altre gravi reazioni tra cui rabdomiolisi con insufficienza renale, emolisi, e coagulazione intravascolare disseminata. Raramente si manifestano reazioni tardive dovute a meccanismi ancora sconosciuti tra cui neuropatie, sindrome di Guillain-Barrè, miocardite e gromerulonefrite.

 

Diagnosi

La diagnosi di allergia al veleno degli Imenotteri è basata principalmente su una storia convincente piuttosto che su un risultato positivo al test cutaneo poiché quest’ultimo si ottiene anche nel 15-20% degli individui. I dettagli forniti dal paziente riguardo episodi passati di contatto al veleno degli imenotteri sono indispensabili al medico non solo per formulare una corretta diagnosi ma anche per distinguere il tipo di reazione (tossica o allergica, locale o sistemica); importante è quindi conoscere particolari quali il numero delle punture e la loro localizzazione sul corpo del paziente, la natura e il tempo trascorso dalla precedente puntura, la durata della reazione, e, infine, i sintomi e il trattamento.

 

Test Cutaneo 

Il risultato positivo al test cutaneo per l’allergia al veleno degli Imenotteri  conferma l’ipersensibilità IgE-mediata nel quadro di una storia positiva di reazioni alle punture di insetto e aiuta ad identificare gli insetti specifici ai quali l’individuo è allergico. Per effettuare il test diagnostico sono utilizzati proteine estratte dal veleno. Soltanto nel caso di allergia al veleno di alcune formiche il veleno utilizzato è quello estratto dal corpo del paziente poiché in commercio non sono disponibili estratti di proteine per questo tipo di veleno. In generale, i test cutanei che vengono effettuati oggi sono quelli per i più comuni tipi di veleno di insetto, dal momento che i soggetti colpiti forniscono spesso descrizioni imprecise sul tipo di insetto con cui sono venuti a contatto.

 

La prima indagine sul paziente viene eseguita mediante il Prick test. Se il risultato è negativo, si procede con un test intradermico utilizzando una concentrazione che va da 0.001 a 0.01 μg/mL. Qualora il test continuasse a dare esito negativo anche a queste concentrazioni, la quantità di veleno utilizzata viene gradualmente aumentata fino a quando si ottiene un risultato positivo ma senza mai superare una concentrazione di 1.0 μg/mL; infatti, a tali concentrazioni si possono ottenere dei falsi positivi a causa delle proprietà irritanti del veleno. A causa della nota reattività crociata tra il veleno delle vespe, i test cutanei sono spesso positivi nei casi di punture multiple, mentre andrebbe valutata la reazione alla puntura di un singolo insetto.

 

Sebbene molti pazienti che presentano episodi convincenti di reazioni allergiche alle punture di insetto siano positivi al test cutaneo, altri risultano negativi. La risposta al test può essere negativa durante le prime 6 settimane dopo la puntura e ciò è dovuto al periodo di refrattarietà o anergia. Il test cutaneo può essere ripetuto, in questi soggetti, dopo 1 o 2 mesi. Si possono ottenere risultati negativi anche in pazienti che presentano una storia di reattività molto remota e hanno perso in seguito la loro sensibilità, oppure in individui con reazioni sistemiche non IgE-mediate dovute agli effetti tossici del veleno o a mastocitosi. Alcuni pazienti con storia di reattività positiva al veleno e test cutaneo negativo possono mancare di anticorpi IgE specifici nel siero, la cui presenza può essere indagata tramite il RAST. Il test cutaneo per il veleno non è sempre perfettamente correlato con il saggio sierologico per le IgE specifiche, che risulta, infatti, negativo nel 20% dei pazienti on test cutaneo positivo. Il test cutaneo e il RAST possono essere considerati complementari, dal momento che nessun test da solo può accertare tutti i casi di allergia al veleno d’insetto. Nel caso di di pazienti che mostrano gravi reazioni sistemiche alle punture ma sono negativi al test cutaneo, è necessario ripetere il test o saggiare in vitro la presenza di anticorpi IgE prima di concludere che l’immunoterapia al veleno non è necessaria.

 

Il livello di sensibilità al veleno non è valutabile né mediante il test cutaneo né con quello sierologico; non è possibile, perciò, predire con accuratezza la gravità delle reazioni alle punture. Una bassa sensibilità al test cutaneo o al RAST può essere presente in alcuni individui che mostrano reazioni anafilattiche quasi fatali e reazioni più gravi al test cutaneo si verificano spesso in pazienti che mostrano soltanto una estesa reazione localizzata alla puntura.

 

Nella maggior parte dei casi, il test cutaneo non è necessario in pazienti che presentano solo reazioni localizzate (anche estese) o in bambini che mostrano reazioni sistemiche di leggera entità o limitate alla cute (arrossamento, orticaria, angioedema), poiché in questi il rischio di avere secondariamente reazioni più gravi è relativamente ridotto.

 

TERAPIA

 

Trattamento delle reazioni acute:

Le reazioni locali alle punture di insetto sono abitualmente trattate con impacchi freddi, antistaminici per uso orale, analgesici e cortocosteroidi ad uso topico, al fine di alleviare sintomi quali prurito, dolore localizzato e gonfiore. Una breve cura con corticosteroidi ad uso orale può essere utile nel caso di reazioni locali molto estese ed è più efficace nelle prime ore dopo la puntura.

Talvolta, reazioni locali molto estese possono venir confuse per celluliti: quando tali reazioni si manifestano 24 o 48 ore dopo la puntura, l’infezione è improbabile, e il trattamento più adatto prevede impacchi freddi e somministrazione di corticosteroidi per 4 o 5 giorni.

 

Trattamento delle reazioni sistemiche:

Le reazioni sistemiche lievi si manifestano solo con sintomi cutanei e rispondono bene agli antistaminici. Più reazioni sistemiche, tuttavia, richiedono trattamento con epinefrina.

Pazienti con segni e sintomi di ostruzione delle alte o basse vie aeree o di ipotensione devono essere immediatamente trattati con epinefrina intramuscolare, ricevere con urgenza cure mediche e adeguati trattamenti, e vanno tenuti in osservazione per almeno 4 ore a seconda della gravità della reazione. Alcuni pazienti possono aver bisogno di un’ulteriore dose di epinefrina o di altri trattamenti per gravi reazioni anafilattiche. Un ritardo nella somministrazione di epinefrina può avere esito fatale; alcuni pazienti, inoltre, sono resistenti all’epinefrina (ad esempio quelli che assumono beta bloccanti) e possono richiedere grandi quantità di fluidi intravena e di glucagone per far regredire l’anafilassi.

 

L’immunoterapia al veleno

L’immunoterapia al veleno è un trattamento per la prevenzione alle reazioni allergiche al veleno in pazienti che presentano un rischio significativo di sviluppare reazioni allergiche gravi nei casi futuri di punture. Per i bambini che hanno reazioni sistemiche limitate alla cute non è necessaria l’immunoterapia poiché il rischio di incorrere in gravi reazioni anafilattiche è, per questi, molto basso. E’ consigliata, invece, l’immunoterapia agli adulti che presentano soltanto reazioni sistemiche lievi e sono risultati positivi al test cutaneo e/o positivi al RAST test, dal momento che in questi soggetti il rischio che una reazione sistemica lieve progredisca in uno shock anafilattico è piuttosto elevato. Tuttavia, l’immunoterapia è consigliata sempre in quei soggetti, adulti o bambini, che hanno mostrato in passato gravi reazioni sistemiche e sono positivi al test cutaneo e/o al RAST test. Al contrario, la stessa terapia non è richiesta per i pazienti che hanno mostrato soltanto una estesa reazione localizzata poiché, in questo caso, il rischio di anafilassi è molto basso.

 

Selezione dei veleni e dosaggi

La selezione del veleno estratto utilizzato per l’immunoterapia si basa sui risultati del test cutaneo ad ogni singolo veleno. La terapia, in genere, include tutti i tipi di veleni utilizzati nel test cutaneo e anche miscele di veleni diversi nei casi di allergia al veleno delle vespe. Sebbene il veleno delle api può proteggere dalle reazioni al veleno dei calabroni, a causa della loro nota reattività crociata, la protezione clinica è meno realizzabile con il veleno di un unico tipo di vespa piuttosto che con una miscela di veleni diversi. Iniezioni separate di estratti di veleno di calabrone e di vespa sono necessari  se il test cutaneo risulta positivo a uno o entrambi questi veleni.

L’immunoterapia al veleno consiste inizialmente in una dose molto piccola di veleno che poi viene gradatamente aumentata e mantenuta su certi valori in accordo con i dati raccomandati dal laboratorio che prepara l’estratto di veleno e/ con la prescrizione medica. Reazioni avverse non sono più frequenti con un dosaggio rapido che consenta di raggiungere la dose di mantenimento in pochi giorni o settimane piuttosto che, come prevede il protocollo tradizionale, in 4 o 6 mesi. I dosaggio standard della dose di mantenimento sono 100 μg di ogni veleno per cui il paziente risulta positivo al test cutaneo. Questa dose venne opportunamente scelta in origine poiché è pari al doppio della quantità di veleno iniettato da una puntura di calabrone, mentre la quantità di veleno iniettato da una vespa varia significativamente (da 2 a 20 μg per puntura).

 

La terapia di mantenimento prevede la somministrazione ad intervalli di 4 settimane per circa 1 anno. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che questo intervallo può variare oscillando tra le 6 e le 8 settimane nella maggior parte dei pazienti.  Molti medici preferiscono ripetere il test cutaneo ogni 2 o 3 anni mentre il paziente riceve la terapia di mantenimento, sebbene soltanto il 50% dei pazienti diventeranno negativi al test cutaneo dopo circa 10 anni dall’inizio della terapia.

 

Efficacia dell’immunoterapia al veleno

L’immunoterapia al veleno è estremamente efficace per prevenire reazioni sistemiche in pazienti con allergia al veleno degli insetti. L’efficacia è più elevata utilizzando la miscela di veleni delle vespe: il 98% dei pazienti ne trae beneficio con una dose di mantenimento di 300 μg di veleno (100 μg di ogni veleno). Per la terapia con un unico tipo di veleno (100 μg), invece,  si ottengono risultati positivi nel 75% dei casi. I pochi pazienti che continuano a mostrare reazioni sistemiche hanno, tuttavia, dei vantaggi poiché tali reazioni sono molto più lievi dopo la terapia.

 

Sicurezza dell’immunoterapia

Reazioni avverse all’immunoterapia non sono più frequenti rispetto alle eventuali reazioni all’immunoterapia per allergeni inalanti (polline, muffe, polvere, etc). Le reazioni sistemiche si manifestano nel 5/15% dei pazienti, più frequentemente durante le prime settimane del trattamento o durante la terapia i mantenimento, e sono più probabili nei pazienti che ricevono estratti di veleno di calabrone piuttosto che di api o vespe. La maggior parte delle reazioni sistemiche, tuttavia, sono di lieve entità e non richiedono epinefrina. Si possono avere stese reazioni locali in 50% dei pazienti sottoposti a immunoterapia ma non è possibile prevedere il tipo di reazione sistemica che si potrà avere dopo l’iniezione. Tuttavia,  il pre-trattamento con antistaminici affievolisce sia le reazioni locali che sistemiche e non interferisce con l’efficacia dell’immunoterapia.

 

Pazienti che assumono beta-bloccanti presentano un rischio maggiore di avere uno shock anafilattico grave se mostrano reazione sistemica durante l’immunoterapia al veleno in parte perché questi hanno una maggior probabilità di essere refrattari al trattamento con epinefrina. Uno tentativo può essere fatto somministrando farmaci alternativi (diuretici o bloccanti del canale del calcio per il trattamento dell’ipertensione) prima di iniziare l’immunoterapia in questi pazienti. Come per l’immunoterapia inalante, la terapia di mantenimento può essere continuata durante la gravidanza sebbene non è consigliabile intraprendere la stessa nel periodo di gestazione. L’immunoterapia al veleno deve essere somministrata solo in presenza di personale medico in grado di somministrare prontamente un eventuale trattamento per l’anafilassi, e i pazienti devono rimanere in osservazione per più di 30 minuti dopo l’iniezione prima di andare a casa.

 

Durata dell’immunoterapia e risultati.

Alcuni esperti suggerirono che l’immunoterapia può essere interrotta quando il test cutaneo al veleno e il test sierologico per il dosaggio delle IgE diventano negativi. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti continua a risultare positiva al test cutaneo e al RAST anche dopo 5 anni dall’inizio della terapia. Nonostante non ci siano in genere reazioni alle punture durante i primi 2 anni dopo l’interruzione del trattamento, il rischio di una ricaduta aumenta durante il terzo anno e può proseguire fino a 15 anni dopo l’interruzione della terapia. Tuttavia, dopo la fine del trattamento, la possibilità di avere una reazione sistemica è approssimativamente del 10% per ogni puntura futura e questo dato rimane invariato per più di 10 anni fino a quando il test cutaneo non risulta negativo. Di sicuro la maggioranza delle reazioni che si manifestano sono molto più lievi dopo la terapia, sebbene alcuni pazienti che hanno mostrato reazioni quasi fatali prima del trattamento possono avere delle reazioni piuttosto gravi anche dopo l’interruzione della terapia. Pazienti allergici al veleno dei calabroni che presentano reazioni sistemiche all’immunoterapia sembrano avere una frequenza più elevata di anafilassi dopo l’interruzione della terapia. Tali pazienti, come quelli che avevano mostrato una reazione sistemica grave prima dell’inizio della terapia, sembrano avere un rischio maggiore di ricaduta e dovrebbero, probabilmente, ricevere immunoterapia indefinitamente. Il prolungamento della terapia per più di 5 anni può essere preso in considerazione per quei pazienti che non accettano neanche un fattore di rischio del 10% di avere una reazione sistemica ad un’eventuale puntura di insetto in futuro.

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