L’ipertensione arteriosa polmonare

 

Generalità

Epidemiologia e patogenesi

Meccanismi etiopatogenetici

Fisiopatologia e storia naturale della malattia

Diagnosi

Trattamento

Conclusioni

Bibliografia

 

Generalità

La pressione normale nell'arteria polmonare ha un picco sistolico di 18-25 mmHg, un valore telediastolico di 6-10 mmHg e un valore medio compreso tra 12 e 16 mmHg. La normale pressione venosa polmonare media varia tra i 6 e i 10 mmHg, quindi la pressione di scorrimento attraverso il letto vascolare polmonare oscilla tra 2 e 10 mmHg. Benchè modesto questo gradiente pressorio è sufficiente ad assicurare il passaggio della intera portata cardiaca attraverso il circolo polmonare, grazie alla bassa resistenza al flusso offerta dai vasi polmonari stessi, pari a circa un decimo di quella sistemica. In condizioni fisiologiche aumenti del flusso sanguigno non modificano significativamente la pressione arteriosa polmonare, in quanto le resistenze vascolari possono ulteriormente ridursi in risposta ad aumenti della portata cardiaca per l'elevata compliance del distretto capillare e per la capacità di reclutamento di nuove zone vascolari. Nel momento in cui il regime pressorio del circolo polmonare vira in senso ipertensivo, è possibile distinguere due situazioni emodinamiche, riconducibili a due differenti percorsi fisiopatologici: un'ipertensione polmonare precapillare ed una forma postcapillare. La prima forma è caratterizzata da un processo patologico che coinvolge il circolo polmonare a livello arteriolare, sia esso di natura vascolare che interstiziale, provocando un aumento delle resistenze, e quindi del regime pressorio, in sede precapillare, senza un aumento delle pressioni nel territorio capillare a valle.
La seconda forma di ipertensione polmonare è invece secondaria a patologie che interessano il distretto vascolare postcapillare, in particolare il sistema venoso e le sezioni cardiache sinistre (valvulopatie e miocardiopatie), determinando un aumento delle pressioni ivi vigenti, con la conseguente necessità di aumentare i valori pressori nel distretto arterioso polmonare per mantenere normale la pressione di perfusione. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha definito come ipertensione polmonare un aumento della pressione media polmonare > 25 mmHg a riposo o > 35 mmHg durante sforzo. Nel 1998 ha proposto una nuova classificazione dell'ipertensione polmonare (1) recentemente modificata al 3° Congresso Mondiale sull' Ipertensione Arteriosa Polmonare (Tab.1) in cui, nel gruppo definito "ipertensione arteriosa polmonare" (IAP), vengono riunite l'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (già conosciuta come ipertensione polmonare primitiva) e le forme associate al consumo di anoressizzanti, a malattie del connettivo (scleroderma, lupus), all'infezione da HIV, all'ipertensione porto-polmonare, e la sindrome di Eisenmenger.
L'importanza di questo nuovo inquadramento nosografico consiste nel fatto che si è voluto riconoscere un comune percorso patogenetico, prognostico e un medesimo approccio terapeutico in queste patologie. Tutte queste forme di ipertensione polmonare sono caratterizzate da un interessamento quasi esclusivo della componente vascolare del polmone, con ostruzione delle arteriole di piccolo calibro (secondaria ad una proliferazione delle cellule endoteliali e della media con fenomeni di trombosi “in situ”) e presenza di lesioni plessiformi. La malattia è progressiva e l'aumento delle resistenze vascolari polmonari conduce ad un sovraccarico ventricolare destro che evolve verso una grave insufficienza di circolo e, infine, alla morte.

Tab. 1 : Classificazione diagnostica dell'ipertensione polmonare

1 - Ipertensione arteriosa polmonare

1.1 - Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica

•  Sporadica
•  Familiare

1.2 - Ipertensione arteriosa polmonare associata a:

•  Malattie del collagene
•  Cardiopatie congenite
•  Ipertensione portale
•  Infezione da HIV
•  Anoressizzanti ed altre sostanze tossiche
•  Ipertensione polmonare persistente del neonato

2 - Ipertensione venosa polmonare

2.1 – Cardiopatie sinistre
2.2 – Compressione estrinseca delle vene polmonari
2.3 – Malattia veno-occlusiva polmonare

3 – Ipertensione polmonare associata a malattie dell'apparato respiratorio e/o ipossiemia

3.1 – Broncopneumopatia cronica ostruttiva
3.2 – Interstiziopatie
3.3 – Sindrome dell'apnea durante il sonno
3.4 – Esposizione cronica ad alte altitudini
3.5 – Fibrosi cistica

4 – Ipertensione polmonare secondaria a malattie tromboemboliche

4.1 – Tromboembolia prossimale delle arterie polmonari
4.2 – Ostruzione distale delle arterie polmonari

•  Embolia polmonare
•  Trombosi “in situ”
•  Talassemia

5 – Ipertensione polmonare secondaria a malattie che interessano direttamente il sistema vascolare polmonare

5.1 – Malattie infiammatorie

•  Schistosomiasi / Sarcoidosi

5.2 – Emangiomatosi capillare polmonare

Torna all'inizio

Epidemiologia e patogenesi

L'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è una malattia rara con una incidenza di circa 1 caso ogni 1-2 milioni di abitanti. In circa il 7-10% dei casi è riconoscibile una familiarità (2) e recentemente è stata scoperta un'anomalia genica correlata con l'ipertensione polmonare familiare (3). Il sesso femminile è più colpito, mentre per quanto riguarda l'età la maggiore prevalenza è intorno alla III-IV decade di vita, ma la malattia non risparmia l'età pediatrica e gli anziani. La prevalenza di ipertensione polmonare nelle malattie del connettivo (sclerodermia, lupus, connettiviti miste) è molto più alta rispetto a quanto si verifica nelle altre patologie in cui può essere presente IAP. Questo aspetto riveste particolare importanza in quanto circa il 10% di tutte le forme di IAP sono associate a malattie del connettivo. La sclerodermia rappresenta la principale malattia del connettivo associata all'ipertensione arteriosa polmonare, la prevalenza di ipertensione polmonare è molto variabile a seconda degli studi presi in considerazione (tra il 2 e il 30% con punte del 10-15% nella variante limitata). Nelle altre connettiviti l'ipertensione polmonare è presente in circa il 20-30% dei pazienti con connettivite mista, mentre nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide la prevalenza è più bassa (2-15%). Nelle altre forme “associate” l'ipertensione polmonare si manifesta in circa 1-5 % dei pazienti con ipertensione portale e in circa 1% nelle infezioni da HIV (4). Nei pazienti che hanno assunto farmaci anoressizanti la prevalenza è più bassa con un caso ogni 10.000-17.000 soggetti a seconda della durata di esposizione alla sostanza tossica (aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina) (5). Un aspetto interessante riguarda i fattori patogenetici comuni tra ipertensione arteriosa polmonare idiopatica e malattie del connettivo. In circa il 30% dei casi classificati come ipertensione arteriosa polmonare idiopatica sono presenti anticorpi antinucleo a basso titolo. Tali alterazioni sierologiche non si accompagnano a manifestazioni cliniche di altra natura, laddove si escluda il fenomeno di Raynaud che è presente in un'alta percentuale nei pazienti sia con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica che con malattie del connettivo. In quest'ambito è interessante notare come esista una analogia tra le lesioni istopatologiche che si osservano nelle arteriole sistemiche interessate dal fenomeno di Raynaud e quelle presenti nelle arteriole polmonari nelle IAP. Queste osservazioni epidemiologiche-patogenetiche, consentono d'identificare una serie di fattori “associati” molto diversi tra loro che riflettono un aumentato rischio di sviluppare ipertensione polmonare, ma che non costituiscono sicuri fattori etiologici.
Probabilmente ci troviamo di fronte ad una sindrome complessa, multifattoriale, in cui esiste una predisposizione genetica che conferisce una particolare “reattività” vascolare polmonare a stimoli di varia natura. Una delle ipotesi patogenetiche più accreditate è che diversi fattori (virus, tossine, sostanze neuro-ormonali, fenomeni autoimmunitari, ecc.) agendo su un terreno predisposto geneticamente possano causare una lesione endoteliale con una rottura dell'equilibrio tra fattori vasodilatanti/antimitogeni e fattori vasocostrittori/mitogeni a favore di quest'ultimi. Si innescherebbe quindi un circolo vizioso caratterizzato da vasocostrizione, proliferazione delle cellule muscolari liscie ed endoteliali, attivazione della cascata coagulativa con la formazione delle lesioni arteriolari che si osservano in questa malattia:

-ipertrofia della media

-ipertrofia dell'intima, talvolta con proliferazione laminare con aspetto a “cipolla”, eventualmente associati a fenomeni di fibrosi o necrosi fibrinoide

-lesioni plessiformi (costituite da formazioni angiomatoidi che originano da arterie muscolari spesso completamente ostruite dalle lesioni intimali già descritte).

Più raramente si può riscontrare un quadro di malattia polmonare veno-occlusiva in cui le alterazioni sono localizzate a livello del distretto venulare. Il riconoscimento di questa forma è di estrema importanza in quanto rappresenta una controindicazione relativa al trattamento con vasodilatatori polmonari per il rischio di episodi di edema polmonare intrattabile.

Torna all'inizio

Meccanismi etiopatogenetici

Come precedentemente esposto, il quadro anatomo-patologico mette in evidenza un quadro di lesioni arteriolari caratterizzato da una ostruzione delle arteriole di piccolo calibro per fenomeni proliferativi cellulari e trombosi “in situ”. Nella genesi di queste lesioni un ruolo centrale sembra giocato dalla disfunzione endoteliale. Il tono vascolare e i processi proliferativi a livello della parete vascolare vengono normalmente regolati attreverso un delicato equilibrio tra fattori vasodilatatori/antimitogeni, come l'ossido nitrico e la prostaciclina, e fattori vasocostrittori/mitogeni, come il trombossano A2 e l'endotelina 1. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è presente uno squilibrio tra i fattori che regolano il tono arteriolare e la proliferazione cellulare, a favore della vasocostrizione e della proliferazione. È stata documentata una ridotta escrezione dei metaboliti della prostaciclina ed un aumento di quelli del trombossano. A questa alterazione si associa una ridotta produzione di ossido nitrico (uno dei più potenti vasodilatatori endogeni), come documentato da una ridotta espressione endoteliale dell'ossido nitrico sintetasi.
Un altro fattore che entra in gioco nella patogenesi dell'ipertensione polmonare è un peptide ad azione vasocostrittiva e mitogena: l'endotelina. Recentemente è stata dimostrata un'aumentata espressione di endolelina-1 nelle cellule endoteliali polmonari di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, ed esiste una correlazione tra i livelli plasmatici e la mortalità. Il prevalere dello stimolo vasocostrittore/mitogeno su quello vasodilatatore/antimitogeno innesca un circolo vizioso caratterizzato da depolarizzazione delle fibrocellule muscolari lisce, apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, attivazione dell'apparato contrattile cellulare, con vasocostrizione e inizio della proliferazione cellulare, trombosi “in situ” e progressiva obliterazione del lume. A favorire il rimodellamento vasale concorrono fattori che modificano profondamente l'avventizia: le cellule muscolari lisce e i fibroblasti presentano una aumentata espressione di elastasi che promuove la liberazione di fattori mitogeni legati alle proteine della matrice extracellulare, come il fattore di crescita basico dei fibroblasti (FGF basico), e all'ulteriore degradazione della matrice da parte delle metalloproteasi. Inoltre è stata documentata la produzione di un cofattore mitogeno, la tenascina, che lega i recettori dell'integrina, portando alla fosforilazione dei recettori per i fattori di crescita, inibizione dell'apoptosi e proliferazione cellulare di tutte le componenti della parete vascolare (intima, media e avventizia).
Per quanto riguarda i disordini coagulativi alcuni studi hanno documentato come i livelli plasmatici dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno, del fibrinopeptide A siano elevati, mentre i livelli di trombomodulina sono diminuiti. In base all'ipotesi patogenetica più accreditata, diversi fattori (virus, tossine, fenomeni autoimmunitari, ecc.) agendo su un terreno predisposto geneticamente, funzionerebbero da trigger aggravando una preesistente o latente disfunzione endoteliale, favorendo ulteriormente la rottura dell'equilibrio tra fattori vasodilatanti/antimitogeni e fattori vasocostrittori/mitogeni a favore di quest'ultimi. Per quanto riguarda le alterazioni genetiche, recentemente sono state identificate mutazioni del gene che codifica il recettore BMPRII (appartenente alla super-famiglia di recettori per il TGF beta) in circa il 50% dei familiari e pazienti con IAP idiopatica e nel 20% dei pazienti con la forma sporadica.

  Torna all'inizio

Fisiopatologia e storia naturale della malattia

Nel corso della malattia il rimodellamento del circolo polmonare causa un progressivo aumento delle resistenze ed il ventricolo destro deve generare pressioni più elevate per mantenere la portata cardiaca. Il ventricolo destro per la sua struttura anatomica si adatta con difficoltà all'aumento del post-carico e va incontro a dilatazione e ad un deterioramento della funzione sistolica con una rapida evoluzione verso il quadro di una severa insufficienza cardiaca. Nel corso della storia naturale della malattia si passa quindi da una fase asintomatica o paucisintomatica (la portata cardiaca è normale a riposo, e riesce parzialmente ad incrementare durante esercizio fisico) ad una sintomatica di stabilità, con ridotta tolleranza allo sforzo (portata cardiaca normale a riposo, incapacità di aumento sotto sforzo), per sfociare infine nella fase di insufficienza cardiocircolatoria manifesta (portata cardiaca ridotta anche a riposo).
La prognosi dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è infausta a breve termine, con una sopravvivenza a cinque anni di circa il 40%. Nelle forme associate, la presenza di ipertensione polmonare rappresenta un fattore prognostico negativo indipendentemente dalla patologia di base. Nel caso dei pazienti con grave epatopatie, l'ipertensione porto-polmonare rappresenta un fattore di rischio per l'esecuzione del trapianto di fegato.

Torna all'inizio


Diagnosi

Il grosso problema dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è che i sintomi sono aspecifici e compaiono negli stati avanzati della malattia (spesso al momento della diagnosi il paziente è già in III-IV classe NYHA). La diagnosi precoce della malattia risulta pertanto estremamente difficile. La durata media dei sintomi prima di arrivare alla diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è di quasi due anni, o addirittura tre anni nel 10% dei pazienti. La dispnea è il sintomo che solitamente porta il paziente dal medico ed è presente nel 90% dei pazienti al momento della diagnosi. L'angina e la sincope indicano invece una severa compromissione emodinamica e compaiono di solito più tardivamente. Considerando che la forma primitiva è estremamente rara, non è pensabile uno screening nella popolazione generale, mentre può rivelarsi utile l'esecuzione di controlli approfonditi nei pazienti a rischio (familiari, pazienti con malattie del connettivo, ipertensione portale, HIV, soggetti trattati con anoressizzanti, ecc.). La raccolta di un'anamnesi approfondita (peggioramento della dispnea, o astenia, comparsa di episodi lipotimici/sincopali da sforzo), la presenza di segni di prevalenza ventricolare destra all'ECG, la dilatazione dell'arteria polmonare destra alla radiografia del torace, possono far nascere il sospetto di un'ipertensione polmonare. Il sospetto deve essere confermato da un ecocardiogramma bidimensionale e Doppler che dovrà essere mirato allo studio delle sezioni destre e alla esclusione di cardiopatie congenite, o cardiopatie sinistre che possano essere responsabili dei sintomi o dell'eventuale ipertensione polmonare.

Gli elementi da valutare nel corso di un esame ecocardiografico sono rappresentati da:

•  dimensioni del ventricolo destro (VD)
•  spessore e cinesi della parete libera del VD
•  dimensioni della cavita atriale destra
•  dimensioni e collassabilità della vena cava inferiore
•  pattern del flusso tricuspidale e in presenza di insufficienza valvolare la stima della pressione arteriosa sistolica polmonare
•  studio della flussimetria polmonare (calcolo del tempo di accelerazione, pattern del flusso, calcolo della gittata sistolica VD, calcolo della pressione diastolica polmonare se è presente insufficienza valvolare polmonare).

In presenza di una normalità di tutti questi parametri la presenza di una ipertensione polmonare è improbabile, per cui si può eseguire un esame di controllo ogni 6-12 mesi in caso di comparsa o modificazione dei sintomi. Se l'esame ecocardiografico mostra dei segni diretti o indiretti di ipertensione polmonare si deve continuare l'iter diagnostico che prevede la conferma emodinamica dell'ipertensione polmonare con l'esecuzione di un test acuto di vasodilatazione, l'esclusione di una patologia parenchimale polmonare, e l'esclusione di fenomeni tromboembolici polmonari.

 

Valutazione emodinamica

Il cateterismo cardiaco destro è di importanza cardinale nella valutazione dei pazienti con ipertensione polmonare in quanto consente di ottenere informazioni fondamentali per la prognosi e la terapia. La pressione atriale destra, la pressione media polmonare e la gittata cardiaca determinate in condizioni di riposo sono fattori prognostici indipendenti nell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica. La misurazione della pressione di occlusione polmonare consente di identificare la sede dell'aumento delle resistenze polmonari e di porre diagnosi differenziale con le forme di ipertensione polmonare post-capillare (stenosi mitralica, disfunzione ventricolare sinistra, malattia veno-occlusiva polmonare) che non beneficiano del trattamento con epoprostenolo. Nei casi di malattia veno-occlusiva l a pressione di occlusione polmonare può a volte risultare normale a causa della distribuzione disomogenea della patologia nei vasi venosi. Per questo, nel sospetto di malattia veno-occlusiva polmonare, la pressione di occlusione deve essere misurata in più rami dell'arteria polmonare. Di particolare importanza è la possibilità di eseguire durante l'esame emodinamico un test di vasoreattività polmonare che prevede la somministrazione di vasodilatatori a breve durata d'azione (prostaciclina, ossido nitrico, adenosina) per documentare la presenza di una quota di vasocostrizione reversibile. Se durante il test la pressione polmonare media si riduce almeno del 20% rispetto ai valori basali arrivando al di sotto dei 40 mmHg, è indicata una terapia cronica con calcio antagonisti per via orale con buone prospettive di risposta terapeutica. Sfortunatamente meno del 10% dei pazienti sono responders e possono essere trattati cronicamante con calcio-antagonisti con buon controllo della malattia. A tale riguardo si deve assolutamente evitare la somministrazione empirica di calcio antagonisti in quanto, se il paziente non ha una possibilità di vasodilatazione polmonare, in presenza di vasodilatazione sistemica può verificasi una severa ipotensione per l'incapacità del ventricolo destro di aumentare adeguatamente la portata cardiaca. I casi di exitus secondari all'uso di calcio-antagonisti descritti in letteratura all'inizio degli anni 80 sono imputabili ad un simile meccanismo patogenetico.

 

Diagnosi differenziale

Ipertensione polmonare secondaria a patologie parenchimali polmonari

L'ipertensione polmonare secondaria a patologie parenchimali polmonari rappresenta la forma più frequente di ipertensione polmonare. Solitamente è di grado moderato (25-30 mmHg di pressione polmonare media), si instaura nelle fasi terminali di una grave insufficienza respiratoria e da un punto di vista patogenetico è secondaria ad una severa ipossia cronica. La diagnosi differenziale con l'ipertensione arteriosa polmonare è di particolare importanza nei pazienti con malattie del connettivo, perché nel corso di tali patologie si può avere un interessamento interstiziale polmonare. È necessario distinguere se lo stato ipertensivo polmonare è dovuto prevalentemente al coinvolgimento fibrotico dell'interstizio o al rimodellamento del distretto arteriolare polmonare. Tale distinzione è importante in quanto nelle forme secondarie a interstiziopatia il tipo di approccio terapeutico è completamente diverso rispetto alle forme di IAP. Infatti, nell'ipertensione polmonare secondaria a pneumopatie il trattamento con farmaci che causano vasodilatazione non selettiva è controindicato perché se si verifica in territori alveolari con ventilazione inadeguata, causa peggioramento del rapporto V/Q e dell'ipossiemia.
L'esclusione di una pneumopatia rilevante dal punto di vista clinico va condotta con una valutazione funzionale ventilatoria seguita da una TC toracica ad alta risoluzione. La TC ad alta risoluzione consente, inoltre, di escludere la presenza di un quadro suggestivo di malattia veno-occlusiva polmonare o di emangiomatosi polmonare capillare, situazioni che possono causare ipertensione polmonare, ma in cui si deve evitare l'uso di prostaciclina per il rischio di gravi episodi di edema polmonare. Per quanto riguarda le prove di funzionalità respiratoria queste sono raramente normali in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. In questi casi un deficit restrittivo di grado moderato (riduzione della CPT o del CV di circa 20%) non è da ricondurre ad una interstiziopatia, ma piuttosto ad una ridotta compliance polmonare. Anche in presenza di deficit ostruttivi il dato va valutato nell'ambito del quadro clinico complessivo: raramente riduzioni del 20-30% del FEV 1 possono essere associati a pneumopatie responsabili di un aumento della pressione polmonare. Infine il rilievo di ipossiemia all' emogasanalisi, di una ridotta DL CO, o di una importante desaturazione d'ossigeno sotto sforzo, non devono orientare necessariamente ad una pneumopatia, tali quadri possono verificarsi in assenza di pneumopatia per la presenza di shunt intracardiaci (forame ovale pervio) o intrapolmonari. La conferma diagnostica andrà cercata con un test eco-contrastografico con soluzione salina agitata, che in presenza di uno shunt destro-sinistro documenterà il passaggio di bolle nelle sezioni sinistre.

 

Ipertensione polmonare cronica tromboembolica (6-8)

L'ipertensione polmonare cronica post-tromboembolica può rappresentare il decorso di uno o più episodi embolici polmonari non risoltisi in modo completo. La maggior parte dei casi giungono alla diagnosi tardivamente nel corso della malattia, a causa dell'embricarsi di due situazioni cliniche:

- la risoluzione clinica di un episodio embolico acuto non comporta necessariamente la completa risoluzione dell'ostruzione vascolare, né implica il ripristino funzionale del microcircolo. Infatti, è possibile l'instaurarsi di una progressiva alterazione dei meccanismi neuro-endocrini (soprattutto a livello paracrino) che controllano le resistenze vascascolari polmonari con la progressione di un danno arteriolare.

- Uno o più episodi embolici polmonari possono decorrere in modo completamente asintomatico o paucisintomatico, in quanto non in grado di dare un sovraccarico funzionale significativo del ventricolo destro. Ciò ritarda, o impedisce, l'inizio del trattamento medico, favorendo la ricorrenza di successivi episodi embolici per la mancanza di un'adeguata prevenzione secondaria.

L'incidenza di ipertensione polmonare cronica in pazienti con embolia polmonare è variabile tra lo 0,1-5%, a seconda delle casistiche. Per eseguire una diagnosi differenziale tra ipertensione arteriosa polmonare e ipertensione polmonare cronica tromboembolica è necessario eseguire una scintigrafia polmonare perfusionale. In caso di malattia tromboembolica il quadro è caratterizzato da difetti di perfusione segmentali, mentre nelle forme di ipertensione arteriosa polmonare il quadro o mostra una buona perfusione o sono presenti difetti sfumati periferici. La presenza di difetti segmentali, deve essere approfondita con un'angioTC del torace in modo da evidenziare le forme tromboemboliche prossimale, suscettibili di correzione chirurgica (tromboendoarterectomia polmonare), intervento che consente una risoluzione pressocchè completa della situazione clinica ed emodinamica nella grande maggioranza dei casi.

Torna all'inizio

Trattamento

La terapia dell'ipertensione polmonare ha come obiettivi principali il trattamento dello scompenso cardiaco, la prevenzione dei fenomeni trombotici “in situ” e la rimozione delle due componenti responsabili dell'aumento delle resistenze vascolari polmonari:

•  una componente funzionale, reversibile, rappresentata dalla vasocostrizione
•  una componente meccanica, fissa, rappresentata dai fenomeni di rimodellamento e di trombosi “in situ”.

 

Terapia convenzionale

La terapia medica è imperniata sul trattamento dei segni dell'insufficienza congestizia e prevede l'uso di diuretici (furosemide, spironolattone), e digitale. L'uso degli ACE-inibitori è controverso per il rischio di vasodilatazione sistemica ed ipotensione. È importante seguire frequentemente i pazienti dal punto di vista clinico e strumentale (ecocardiogramma, test del cammino dei sei minuti) per modulare la terapia diuretica evitando ipotensioni mal tollerate in questa patologia. L'impiego degli anticoagulanti orali (mantenendo valori di INR tra 2 e 3) trova ragione nella presenza di fenomeni di trombosi “in situ” e nell'ipercoagulabilità secondaria a disturbi della fibrinolisi e dell'emostasi. Inoltre, la dilatazione delle camere cardiache di destra, la stasi venosa, le limitazioni nell'attività fisica a causa della malattia, sono tutte condizioni predisponenti alla trombosi e alla tromboembolia. Un'analisi retrospettiva e uno studio prospettico non randomizzato hanno dimostrato che gli anticoagulanti sono in grado di rallentare la progressione della malattia e di raddoppiare la sopravvivenza media. L'utilizzazione empirica dei calcio-antagonisti senza avere prima saggiato la risposta acuta ad un vasodilatatore a breve durata d'azione va assolutamente evitata. Infatti, il calcio-antagonista potrebbe comportare una vasodilatazione limitata esclusivamente al distretto sistemico, con ipotensione sistemica non compensata da un aumento della gittata, shock cardiogeno e morte. Per questo motivo è sempre necessario studiare la risposta vasodilatatrice del circolo polmonare durante il cateterismo cardiaco prima di iniziare una terapia con vasodilatatori. Viene considerato responder al test acuto un paziente che presenta una riduzione della pressione media polmonare superiore al 20 % dei valori basali e con il raggiungimento di valori al di sotto dei 40 mmHg . Rientrano in questi criteri meno del 10% dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica. Tra i calcio antagonisti, i farmaci più usati nella terapia a lungo termine sono la nifedipina e il diltiazem. Le dosi utilizzate nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, tuttavia, devono essere più alte di quelle comunemente utilizzate per il trattamento dell'ipertensione arteriosa (30-240 mg/die per la nifedipina, 120-900mg/die per il diltiazem ). L'utilizzo del verapamil è stato abbandonato per la comparsa di gravi effetti indesiderati, almeno in parte dovuti alla sua azione inotropa negativa.

 

Epoprostenolo (9-17)

L'impiego dei prostanoidi nella terapia dell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica ha rappresentato un reale salto di qualità nella gestione dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L'efficacia di questa nuova classe di farmaci è stata inizialmente studiata in pazienti in attesa di trapianto polmonare, utilizzando l'epoprostenolo in infusione endovenosa continua (analogo sintetico della prostaciclina), in uso compassionevole. I pazienti mostravano un tale miglioramento delle condizioni cliniche, da uscire dalla lista di attesa per il trapianto polmonare. Sulla base di queste prime osservazioni, è stato realizzato il primo studio randomizzato a breve termine, che ha definitivamente documentato l'efficacia dell'epoprostenolo nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, con un netto miglioramento della classe funzionale NYHA e delle condizioni emodinamiche, presentando una riduzione significativa delle resistenze polmonari e della pressione polmonare, con un aumento della portata cardiaca. Successivamente numerosi studi prospettici hanno ampiamente dimostrato la capacità dell'epoprostenolo di migliorare non soltanto la tolleranza allo sforzo e le condizioni emodinamiche, ma anche la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica in III-IV classe NYHA. Esperienze positive si sono avute inoltre nelle forme “associate” con un miglioramento emodinamico, e della capacità di esercizio a breve e lungo termine. Il successo dell'epoprostenolo nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è stato dimostrato sia nei pazienti “responders” al test di vasodilatazione acuto, che nei “non responders”. Ciò rende verosimile l'ipotesi che l'efficacia del farmaco sia legata non soltanto agli effetti vasodilatatori propri della classe farmacologica d'appartenenza, ma soprattutto alla capacità di far regredire, oltre che rallentare, il processo di rimodellamento vascolare. L'epoprostenolo andrebbe, pertanto, ad influenzare quei processi di proliferazione mio-intimale ed apposizione di matrice extracellulare, responsabili della progressione della malattia.
I limiti principali del trattamento con epoprostenolo sono legati alla breve emivita del farmaco e dalla necessità quindi di infonderlo in continuo attraverso un catetere posizionato in una via venosa centrale. Il paziente è quindi esposto al rischio d'infezioni, deve essere addestrato all'uso del farmaco e al mantenimento dell'efficienza del sistema d'infusione. Per queste limitazioni e per l'alto costo, il trattamento con prostaciclina è indicato nei pazienti con compromissione più severa (III-IV classe NYHA) e va condotta in centri specializzati. Nei casi che non rispondono al trattamento con prostaciclina può essere indicato un intervento palliativo di settostomia atriale con pallone. Questa procedura di emodinamica interventistica prevede l'apertura di un difetto del setto interatriale con palloni di dimensioni crescenti con l'obiettivo di decomprimere le cavità destre, aumentare il ritorno venoso al ventricolo sinistro ed aumentare la portata cardiaca sistemica. I risultati in letteratura depongono per un miglioramento sintomatologico a breve-medio termine.
Infine, l'ultima possibilità terapeutica nei casi che non rispondono al trattamento medico è costituita dal trapianto polmonare o dal trapianto cuore-polmone. L'utilizzazione di quest'ultima procedura è stata ridimensionata negli ultimi anni, in seguito a esperienze che hanno dimostrato come in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica dopo trapianto polmonare vi sia un recupero funzionale del cuore destro con ritorno verso la norma della frazione d'eiezione e dei volumi telediastolico e telesistolico. I risultati a breve e medio termine sono buoni, con sopravvivenze dell'70-75% ad un anno e del 55-60% a quattro anni, ma il problema del rigetto cronico rappresenta un ostacolo alla qualità di vita e alla sopravvivenza a lungo termine.

Altri prostanoidi

L' efficacia della prostaciclina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è stata ampiamente documentata in numerosi studi. Esperienze positive si sono avute anche nelle forme associate a malattie del connettivo e difetti cardiaci congeniti con un miglioramento emodinamico, e della capacità di esercizio a breve e lungo termine. Come precedentemente esposto, i limiti principali del trattamento con epoprostenolo sono legati alla breve emivita del farmaco e, quindi, alla necessità d'infusione continua attraverso un catetere posizionato in una via venosa centrale. Il paziente è quindi esposto al rischio di infezioni, deve essere addestrato all'uso del farmaco, al mantenimento dell'efficienza del sistema di infusione, ed alla disinfezione periodica dell'accesso venoso centrale. Un'alternativa al trattamento infusionale continuo con epoprostenolo potrebbe venire da alcuni analoghi della prostaciclina che possono essere somministrati per altre vie: iloprost (via inalatoria), treprostinil (via sottocutanea), beraprost (via orale).
Al momento attuale nessuno di questi farmaci è stato approvato per l'uso terapeutico, ma, in considerazione dei risultati positivi negli studi clinici multicentrici randomizzati recentemente conclusi, è prevedibile che nel corso di 6-12 mesi verranno messi sul mercato.

Iloprost

Questo farmaco è un analogo stabile della prostaciclina, utilizzato inizialmente per la terapia dell'ipertensione polmonare attraverso la somministrazione endovenosa (18). Più recentemente ne è stata proposta la via inalatoria nel tentativo di rendere selettiva l'azione del farmaco a livello del circolo polmonare. Le prime incoraggianti esperienze sono state condotte in pazienti con grave ipertensione polmonare secondaria a fibrosi polmonare (19) o ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (20) con insufficienza cardiaca severa, in cui l'utilizzazione dell'epoprostenolo era controindicata dalla presenza di ipotensione sistemica o per il rischio di aumentare lo shunt polmonare nei casi di fibrosi. In entrambe le patologie l'iloprost somministrato per via inalatoria ha condotto ad un netto miglioramento delle condizioni emodinamiche. Questi dati iniziali sono stati confermati da studi non controllati che hanno documentato un miglioramento della tolleranza allo sforzo e dell'emodinamica a lungo termine. A seguito di questi risultati è stato condotto un ampio studio controllato multicentrico (AIR) (21,22) che ha arruolato 203 pazienti in classe funzionale III e IV con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o forme associate a malattie del connettivo, o secondaria a tromboembolia polmonare. La somministrazione di iloprost per via inalatoria (37.5 mcg al giorno in 6-9 somministrazioni con uno speciale inalatore che eroga il farmaco all'inizio della inspirazione per ottimizzare la distribuzione del farmaco a livello bronchiolo-alveolare) ha condotto rispetto al placebo ad un aumento significativo della tolleranza allo sforzo (+ 36.4 m al test del cammino) e ad un miglioramento della classe funzionale NYHA. Durante i 3 mesi dello studio, l'emodinamica tendeva a deteriorarsi nel gruppo di controllo, mentre nel gruppo trattato con iloprost le resistenze vascolari polmonari erano invariate nella fase pre-inalatoria e si riducevano significativamente dopo l'inalazione del farmaco.
A differenza di quanto accade con l'epoprostenolo, l'iloprost per via inalatoria non causa tachifilassi, i dosaggi sono estremamente più bassi e gli effetti collaterali di gran lunga meno severi. Uno dei maggiori limiti alla terapia con iloprost per via inalatoria è che la breve emivita del farmaco costringe a frequenti inalazioni (6-12 al giorno). Nonostante questo approccio non è possibile raggiungere uno steady-state e l'effetto emodinamico dura solo 60-90 minuti dopo ogni erogazione.

Treprostinil

Questo analogo della prostaciclina ha delle caratteristiche farmacologiche (emivita di 30-80 minuti, stabilità a temperatura ambiente) tali che ne consentono la somministrazione per via sottocutanea. A tale scopo vengono utilizzati piccoli cateteri sottocutanei e un microinfusore per insulina. Dopo uno studio pilota su un piccolo campione che dimostrava un miglioramento emodinamico e della tolleranza allo sforzo (23), è stato condotto un ampio studio multicentrico randomizzato che ha arruolato 470 pazienti (24) con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, forme associate a malattie del connettivo, sindrome di Eisenmenger, in III-IV classe NYHA. Dopo 12 settimane di trattamento la tolleranza allo sforzo rimaneva invariata nel gruppo di controllo ed aumentava leggermente nei pazienti trattati (effetto del trattamento + 16 m ). Tale miglioramento era maggiore nei pazienti più gravi che riuscivano a raggiungere le dosi più elevate. Il miglioramento della tolleranza allo sforzo si associava ad un miglioramento significativo degli indici di dispnea e dei segni/sintomi d'insufficienza cardiaca.
Oltre agli effetti collaterali tipici della prostaciclina (dolori muscolari, rossore al volto, diarrea) la grande maggioranza dei pazienti (85%) hanno presentato eritema e dolore nel sito di infusione del farmaco, sintomo che ha richiesto la sospensione del trattamento nell'8% dei pazienti ed ha impedito un adeguato aumento della dose in circa il 30 % dei pazienti. Nei pazienti che possono raggiungere un dosaggio adeguato, l'efficacia del treprostinil sembra sovrapponibile a quella dell'epoprostenolo. Infatti in uno studio retrospettivo è stato documentato come sia possibile sostituire la terapia infusionale con quella sottocutanea senza peggioramenti clinici e della tolleranza allo sforzo (25) .

Beraprost (26-31)

Il beraprost è l'unico analogo della prostaciclina attivo per via orale. Ha un rapido assorbimento gastro-intestinale e presenta una buona biodisponibilità. L'emivita è di circa 40-50 minuti, ma può essere raddoppiata se il farmaco viene assunto in concomitanza con i pasti. All'inizio degli anni 90, alcuni studi pilota hanno valutato gli effetti emodinamici del Beraprost in pazienti con ipertensione polmonare. In un piccolo gruppo di pazienti pediatrici la somministrazione acuta ha causato una moderata riduzione delle resistenze polmonari e sistemiche ed un aumento della portata cardiaca. In uno studio successivo in pazienti pediatrici il beraprost associato ad ossido nitrico per via inalatoria ha causato un significativo aumento dell'emodinamica polmonare con un'ulteriore riduzione delle resistenze vascolari polmonari rispetto all'ossido nitrico. A seguito di queste esperienze il beraprost è stato utilizzato in Giappone per il trattamento dell'ipertensione polmonare. Riportando l'esperienza in questo ambito, Okano ha documentato un miglioramento dell'emodinamica dopo due mesi di trattamento in 12 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica in III-IV classe NYHA. Successivamente uno studio retrospettivo ha dimostrato come, rispetto ad un gruppo di controllo storico, il trattamento con beraprost riduceva la mortalità (sopravvivenza ad un anno 96% vs 77%, a due anni 86% vs 47%, a tre anni 76 vs 44%). Questi risultati favorevoli sono stati confermati da uno studio prospettico non controllato in 13 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o secondaria, in cui è stato osservato un miglioramento della tolleranza allo sforzo e della classe NYHA quando il beraprost veniva aggiunto alla terapia standard (diuretici, digitale, calcio-antagonisti, anticoagulanti). In seguito a questi risultati preliminari, è stato condotto un ampio studio multicentrico controllato con placebo in doppio cieco (ALPHABET) che ha arruolato 130 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica e forme di ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del connettivo, ipertensione porto-polmonare, sindrome di Eisenmenger, in II-III classe NYHA. Dopo 12 settimane di trattamento il gruppo che riceveva beraprost mostrava un miglioramento della tolleranza allo sforzo (effetto del trattamento + 25 mt) con una riduzione della sensazione di affanno. Questo risultato era da ricondurre quasi esclusivamente all'effetto terapeutico nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (+ 46 metri ).
Il farmaco, alle dosi utilizzate, è ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti, oltre a quelli tipici dell'epoprostenolo, sono di natura gastro-intestinali (essenzialmente bruciore epigastrico) legati all'effetto locale dell'assorbimento del farmaco.

Bosentan (32-37)

Negli ultimi anni è stato enfatizzato il ruolo dell'assetto neuroendocrino in corso di ipertensione polmonare, evidenziandosi correlazioni tra i livelli circolanti di noradrenalina, fattore natriuretico atriale, BNP (brain natriuretic peptide), ed endotelina, e la severità delle alterazioni emodinamiche associate alla disfunzione ventricolare destra. Il grado di attivazione del pattern neuroendocrino è risultato un fattore prognostico importante, in grado di influenzare negativamente la sopravvivenza di questi pazienti. Inoltre, studi di immunoistochimica, condotti in pazienti con ipertensione polmonare, hanno documentato un' elevata espressione di endotelina 1 nelle strutture vascolari polmonari, anche a livello delle lesioni plessiformi. Sulla base di tali osservazioni alla fine degli anni 90 è stata testata l'efficacia del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o associata a malattie del connettivo in uno studio pilota. I risultati positivi di questo nuovo farmaco sono stati successivamente confermati da un ampio studio multicentrico controllato in doppio cieco (BREATH-1) che comprendeva pazienti con ipertensione polmonare primitiva e forme associate a malattie del connettivo in III-IV classe NYHA. Dopo 16 settimane di terapia il gruppo trattato con il principio attivo mostrava un significativo aumento della tolleranza allo sforzo (effetto del trattamento + 44 metri ) e un miglioramento della classe funzionale. Il sottostudio ecocardiografico, che ha coinvolto 85 pazienti, ha dimostrato un miglioramento dei parametri ecocardiografici.
I benefici osservati a breve termine si mantengono anche a distanza di tempo nella maggioranza dei pazienti e il follow-up dei soggetti arruolati nei due studi randomizzati suggerisce che il farmaco possa migliorare anche la sopravvivenza. Il farmaco è solitamante ben tollerato se si esclude un aumento delle aminotransferasi nel 7-10% dei casi. Per tale motivo è necessario monitorizzare ogni mese le transaminasi ed è sconsigliata l'utilizzazione del farmaco in pazienti con epatopatie in fase attiva (valori basali di aminotransferasi 3 volte i limiti superiori di norma). Il bosentan è commercializzato in tutti gli Stati dell'Unione Europea, Stati Uniti, Canada e Australia e circa 8000 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sono in trattamento con il farmaco.

Terapie future

Sildenafil (38-41)

Recentemente sono apparsi in letteratura alcuni lavori sperimentali e studi clinici (per lo più non controllati) che hanno suggeriscono come il Sildenafil possa avere una azione benefica in diversi tipi di ipertensione polmonare. Il farmaco agisce bloccando la fosfodiesterasi 5 (particolarmente rappresentata a livello del circolo polmonare) con conseguente aumento del GMPc intracellulare che in acuto causa vasodilatazione e in cronico promuove un effetto antimitogeno. Quest'ultima azione è particolarmente importante in quanto, riducendo la proliferazione endoteliale e delle cellule muscolari lisce, agisce sugli intimi meccanismi patogenetici che sono alla base delle lesioni arteriolari presenti nell'ipertensione arteriosa polmonare. Attualmente è in corso uno studio multicentrico per definire il ruolo di questo farmaco nell'ipertensione arteriosa polmonare.

Torna all'inizio

Conclusioni

Negli ultimi 5 anni la disponibilità dell'epoprostenolo e del bosentan hanno radicalmente modificato l'approccio terapeutico nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Il bosentan è attualmente considerato il farmaco di prima linea nel trattamento dei pazienti in III classe funzionale, mentre l'epoprostenolo va riservato ai pazienti in IV classe o laddove non vi sia risposta al bosentan. Nel prossimo futuro l a disponibilità di nuovi prostanoidi permetterà una gestione più flessibile dei pazienti con ipertensione polmonare, mentre riamane da esplorare la possibilità di terapie di associazione.

Torna all'inizio

Bibliografia

  1.  •  Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. Rich S. Editor. http//www.who.int/ncd/cvd/pph.html.
  2.  •  Rich S, Dantzker DR, Ayers SM et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987;10:1233-8.
  3.  •  Wilkins MR, Gibbs JSR, Shovlin CL. A gene for primary pulmonary hypertension. The Lancet 2000;356 (7):1206-1207.
  4.  •  Galiè N, Manes A, Uguccioni L, Serafini F, De Rosa M, Branzi A, Magnani B. Primary pulmonary hypertension. Insight into pathogenesis from epidemiology. Chest 1998; 114 suppl 3: 184S-194S.
  5.  •  Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. for the International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Appetite suppressant drugs and the risk of pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335: 609-16.
  6.  •  Fedullo PF, Rubin LJ, Kerr KM, Auger WR, Channick RN. The natural history of acute and chronic thromboembolic disease: the search for the missing link. Eur Respir J 2000; 15: 435-7.
  7.  •  Zonzin P, Vizza CD, Favretto G; Commissione ANMCO-SIC per le Linee Guida su Profilassi; Diagnosi e Terapia della Tromboembolia Polmonare. L'ipertensione polmonare cronica tromboembolica. Ital Heart J. 2003;4(10 Suppl):814-24.
  8.  •  Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345: 1465-72.
  9.  •  Jones DK, Higgenbottam TW, Wallwork J. Treatment of primary pulmonary hypertension with intravenous epoprostenol (prostacyclin). Br Heart J. 1987; 57:270-8.
  10.  •  Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334:296-301.
  11.  •  Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuos intravenous epoprostenol for primary pulmonary hypertension due to scleroderma spectrum disease: a randomized controlled trial. Ann Intem Med. 2000;132:425-34
  12.  •  Humbert M, Sanchez O, Fartoukh M, et al. Short-term and long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases: results of a pilot study. Eur Respir J 1999;13:1351-6.
  13.  •  Rosenzweig, Kerstein D, Barst RJ. Long term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation 1999;99:1858-65.
  14.  •  McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: a case series. Ann Intern Med 1999 ;130:740-3.
  15.  •  Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;80:151-155.
  16.  •  Olschewski H, Gofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin or iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. AM J Respir Crit Care Med 1999;160:600-607.
  17.  •  Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, Gofrani HA, Grimminger F, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124:820-824.
  18.  •  Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;80:151-155.
  19.  •  Olschewski H, Gofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin or iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. AM J Respir Crit Care Med 1999;160:600-607.
  20.  •  Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, Gofrani HA, Grimminger F, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124:820-824.
  21.  •  Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekerkotter E, Niedermayer J, Hamm M, Fabel H. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342:1866-70.
  22.  •  Olschewski H, Gofrani HA, Schmel T, Wilkens H, Winkler J, Hoper MM, Behr J, Kleber F, Seeger W and the German PPh study group. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. Ann Intern Med 2000;132:435-443.
  23.  •  Gaine SP, Oudiz R, Rich S, Barst R, Roscigno R. Acute hemodynamic effects of 15AU81, a stable prostacyclin analogue, in severe primary pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 1998;157: A595.
  24.  •  Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 15;165(6):800-4.
  25.  •  Vachiery JL, Hill N, Zwicke D, Barst R, Blackburn S, Naeije R. Transition from venous epoprostenol to subcutaneous treprostinil in pulmonary arterial hypertension. submitted to
  26.  •  T Saji, Y Ozawa , T Ishita, H Matsuura, N Matsuo : Short-term hemodynamic effect of a new oral PGI2 analogue, Beraprost, in primary and secondary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1996;78:244-247.
  27.  •  Ichida F, Uese K, Tsubata S, Hashimoto I, Hamamichi Y, Fukahara K, Murakami A, Miyawaki T. Additive effect of Beraprost on pulmonary vasodilation by inhaled nitric oxide in children with pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1997; 80:662-664.
  28.  •  Okano Y, Yoshioka T, Shimouchi A, et al. Orally active prostacyclin analogue in primary pulmonary hypertension. Lancet 1997;349:1365.
  29.  •  Nagaya N, Uemattsu M, Okano Y, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Nakanishi N, Miyatake K, Kunieda T. Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999;34:1188-92.
  30.  •  Vizza CD, Sciomer S, Morelli S, Lavalle C, Di Marzio P, Padovani D, Badagliacca R, Naeije R, Fedele F. Long term treatment of pulmonary arterial hypertension with beraprost, an oral prostacyclin analogue. Heart 2001; 86: 661-5.
  31.  •  Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD, Kneussel M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M, Naeije R, Hoeper MM, Chaouat A, Morand S, Besse B, Simmoneau G. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502.
  32.  •  Nootens M, Kaufmann E, et al. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1581-5.
  33.  •  Nagaya N, Nishikimi T, et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 865-70.
  34.  •  Nagaya N, Nishikimi T, et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1998;31: 202-8.
  35.  •  Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin- 1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328 (24):1732-39.
  36.  •  Channick R N, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effect of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension : a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119-23.
  37.  •  Rubin LG, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). N Engl J Med 2002;346:896-903.
  38.  •  Schermuly RT, Kreisselmeier KP, Ghofrani HA, Yilmaz H, Butrous G, Ermert L, Ermert M, Weissmann N, Rose F, Guenther A, Walmrath D, Seeger W, Grimminger F. Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 169:39-45.
  39.  •  Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:895-900.
  40.  •  Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Apr 15;167(8):1139-41.
  41.  •  Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L, Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2066-9. Epub 2003 Oct 20.

 

Torna all'inizio

 
WebMaster Mauro De Paoli
Collaborazione di Filippo Brandimarte